子宫内膜容受性与胚胎成功着床息息相关，子宫内膜厚度是良好子宫内膜容受性的关键因素。当子宫内膜厚度≤ 8 mm 时，其临床妊娠率、胚胎着床率降低，流产率及异位妊娠率等不良妊娠结局更为凸显，薄型子宫内膜是不孕症治疗中迫切需要解决的难题，至今有研究报道了各种各样的治疗方法，但效果欠佳。

人粒细胞刺激因子（G-CSF）是一种能够修复子宫内膜和改善内膜容受的细胞因子，作为治疗薄型子宫内膜的新方法引起学者们的关注。

近年来研究证实，G-CSF参与女性生殖系统中卵泡生长发育、排卵、子宫内膜容受性、胚胎种植、母胎免疫调节等诸多方面等多个环节，目前用于治疗反复移植失败、复发性流产等不良妊娠，明显改善了不良妊娠结局。

G-CSF对子宫内膜的作用机制

（1）G-CSF 能够诱导子宫内膜局部单核细胞转化成单核巨噬细胞，发挥吞噬作用，减轻子宫内膜的炎症，从而促进子宫内膜损伤细胞的修复及微环境改善。

（2）G-CSF 在宫腔可能通过自分泌或旁分泌方式促进间质细胞分化修复子宫内膜。

（3）G-CSF通过刺激分泌多种促血管生成因子促进血管生成，从而使内膜恢复血供得到充分的营养供给。

哪些情况下可以用G-CSF 治疗？

(1) 反复移植失败。

(2) 反复生化妊娠。

(3) 反复自然流产。

(4) 免疫性不孕。

(5) 子宫内膜薄、子宫内膜容受性不良。

(6)人绒毛膜促性腺激素（HCG）增长缓慢或翻倍不足。

(7) 胚胎生长缓慢。

(8) 卵泡未破裂黄素化综合征导致排卵障碍（促进排卵）。

(9) 孕早期CA125增高。

G-CSF 的用药方式

(1) 皮下注射：往往于移植前2天或移植当日开始使用，一般为150ug，隔日一次，用于改善子宫内膜容受性、促进胚胎着床、滋养细胞增殖和HCG增长。

(2)宫腔灌注：往往于移植前宫腔灌注1~3次，一次150~300ug，用于改善子宫内膜薄、子宫内膜容受性不良。

针对不同病因用法用量：

(1) 子宫内膜薄、子宫内膜容受性不良：

使用移植管及2ml注射器组合而成的灌注器抽吸G-CSF 300ug，共2ml。移植管经阴道穿过宫颈内口将灌注液缓慢推入宫腔内。卧床10分钟。灌注前监测子宫内膜厚度、回声、基底回声、血流动力学等指标，灌注后48h及96h分别再次监测以上指标的变化；根据内膜的改善情况决定灌注的次数，每周期灌注1-6次。对于子宫内膜薄的患者同时每晚塞芬吗通红片半片。

(2) 反复不能着床者:每次G-CSF100-150ug上午皮下注射，于排卵或移植前2天、排卵或移植前数小时、排卵或移植后2天、4天、6天、8天和10天各1次共7次。排卵或移植后可同时每天用1支低分子肝素或/和100mg环孢素。

(3) HCG上升不好、孕囊和胚胎发育不良：每日或隔日用G-CSF100-150ug，直到HCG翻倍正常或胚胎发育正常，同时每天用2-3支低分子肝素和其他保胎药。每次皮下注射粒细胞集落刺激因子前，常规化验血常规，白细胞＜25×10⁹/L方可继续注射；如白细胞＞25×10⁹/L，延迟1-2天注射。

(4) 孕早期CA125增高的患者：

每周用G-CSF（100-150ug）1次，一般2次CA125下降或正常，对于效果不显著者继续用药至孕12周，95%的患者CA125都能恢复到正常水平。

G-CSF应用中的注意事项

●宫腔灌注后建议患者卧床10分钟以上，帮助药物吸收；

●首次皮下注射∶查血常规，白细胞不高于正常值上限方可注射;注射后建议院内留观30min无异常再行离院；

● 后续皮下注射∶每次注射后48h监测血常规，若白细胞<25×10⁹/L，继续注射;若白细胞≥25×10⁹/L，延迟1-2天注射。连续3次血常规正常后，可调整为每星期监测1次；

G-CSF在生殖学领域应用前景

G-CSF是在正常妊娠中起重要调节作用的细胞因子，其作用机制包括改善子宫内膜容受性、促进母-胎界面血管重铸和调节母-胎界面免疫耐受。

G-CSF在生殖医学领域已应用广泛，目前大多数临床研究均证实G-CSF可有效提高不明原因复发性流产（URSA）患者和不明原因反复种植失败（RIF）的妊娠率，其在卵泡液中的浓度还可作为预测胚胎着床潜能的指标，并且在诱导排卵过程中皮下注射G-CSF可显著预防未破裂卵泡黄素化综合征（LUF）的发生。

我们期望未来能有更多学者参与研究，明确最佳的给药时间、周期、剂量以及最佳给药途径，制定严格的适应证及相关禁忌证规范，以便使G-CSF更好地应用于临床，也希望有更多的基础研究探讨G-CSF与URSA的关系，明确其在妊娠中的作用，为其他妊娠相关疾病的机制研究和预防治疗提供新思路。

参考文献：

[1] 胡淑敏，冷义福，牟琳琳，等 . 生长激素在薄型子宫内膜患者冻融胚胎移植周期内膜准备中应用的临床研究 [J]. 中华生殖与避孕杂志，2019，39（12）：963-967.

[2] 李彩娟,何瑞玲.宫腔灌注重组人粒细胞刺激因子治疗薄型子宫内膜的疗效[J].中国卫生标准管理,2020,11(16):36-38.

[3] 葛丽娜,张丽,闫蒙.宫腔灌注人粒细胞集落刺激因子对薄型子宫内膜患者冻融胚胎移植结局的影响[J].中国医药导报,2021,18(24):88-91.

[3] 高明霞 ．粒细胞集落刺激因子改善子宫内膜状况的临床及机理研究[D]．兰州大学 ，2013.

[4] Moldenhauer LM,et al.GM-CSF Is an Essential  Regulator of T Cell Activation  Competence in Uterine Dendritic Cells during  Early Pregnancy in Mice. J Immunol 2010;185;7085-7096.

[5] 付锦华,朱霄鹤,孙红,赵龙.粒细胞集落刺激因子治疗不明原因复发性流产:一项随机对照试验[J].中国新药与临床杂志,2015,34(08):602-606.DOI:10.14109/j.cnki.xyylc.2015.08.008.

[6]韩昕宇,赵小萱,冯晓玲.粒细胞集落刺激因子在妊娠中的调节机制及其在不明原因复发性流产治疗中的研究进展[J].中华生殖与避孕杂志,2021,41(03):276-281.

[7] Salmassi A ,  Schmutzler A G ,  Huang L , et al. Detection of granulocyte colony-stimulating factor and its receptor in human follicular luteinized granulosa cells[J]. Fertility & Sterility, 2004, 81(supp-S1):786-791.